Alla fine degli anni ’90, sull’onda del successo degli inibitori selettivi COX-2 ( Vioxx, Celecoxib ), il marketing della società farmaceutica tedesca Boehringer Ingelheim ritenne opportuno promuovere il Meloxicam come inibitore selettivo COX-2, in modo da presentarlo più sicuro a livello gastrointestinale rispetto agli altri FANS.
In realtà, il Meloxicam appartiene alla famiglia degli oxicam come il vecchio Piroxicam ( Feldene ), con azioni su entrambe le forme dell’enzima cicloossigenasi, COX-1 e COX-2.
Uno studio di meta-analisi e revisione sistemica della letteratura, seguendo il profilo di sicurezza gastrointestinale, compiuto dai Ricercatori del National Naval Center di Bethesda ( USA ), ha concluso che i minori effetti indesiderati a livello gastrointestinale del Meloxicam, comunicati dalla Boehringer Ingelheim, potrebbero essere dovuti al basso dosaggio del Meloxicam utilizzato nella maggior parte degli studi clinici e dall’impiego del sistema di codifica degli effetti avversi.
Nel 1998, la newsletter Current Problems in Pharmacovigilance, pubblicata dal Medicines Control Agency inglese e dal Committee on Safety of Medicine, aveva riportato che in meno di 2 anni dalla commercializzazione in Gran Bretagna erano giunte 1.339 reazioni avverse riguardanti Mobic. Di queste il 41% ( 549 ) erano reazioni avverse gastrointestinali, e 99 segnalazioni riguardavano perforazioni, ulcere o sanguinamenti. Dopo assunzione di Meloxicam 5 persone sono decedute.
Sempre nel 1998 il Drug and Therapeutics Bulletin aveva dichiarato: "non ci sono convincenti evidenze che il rischio dei più gravi effetti indesiderati gastrointestinali ( ulcerazione peptica, perforazione, sanguinamento ) sia minore con il Meloxicam rispetto ai farmaci antinfiammatori non selettivi."
Nel 2004, sulla rivista Rheumatology è stato pubblicato un confronto tra Rofecoxib e Meloxicam sull’incidenza di eventi gastrointestinali. Gli Autori hanno utilizzato i dati del PEM ( Prescription-Event Monitoring ). Lo studio ha riportato una riduzione relativa del 29% nell’incidenza di eventi gastrointestinali sintomatici ( acidità/ulcere peptiche ) per il Rofecoxib rispetto al Meloxicam. L’incidenza di eventi gastrointestinali complicati ( perforazioni/sanguinamenti ) è invece risultata simile tra i due gruppi di trattamento.
Dopo il ritiro dal mercato del Vioxx, avvenuto il 30 settembre 2004 da parte di Merck & Co a causa dei gravi effetti cardiovascolari, Boehringer Ingelheim ha aggiornato l’informazione prendendo le distanze dal Vioxx e dal Celebrex.
Per contro, l’FDA considera il Meloxicam come un antinfiammatorio non steroideo non selettivo. ( Xagena 2006 )
Fonte: 1) Public Citizen, 2005; 2) Schoenfeld P, Am J Med 1999; 107: 48S-54S; 3) Current Problems in Pharmacovigilance 1998: 24: 11-14; 4) Drug and Therapeutics Bulletin 1998; 24: 62-64; 5) Layton D et al, Rheumatology 2003; 42: 622-631; 6) Boehringer Ingelheim, 2004; 7) FDA, 2006
Rischio di eventi cardiovascolari più alto con Meloxicam rispetto al Celecoxib e al Rofecoxib
Ricercatori del National Yang-Ming University di Taipei a Taiwan hanno valutato il rischio di infarto miocardico acuto, angina, ictus e TIA ( attacco ischemico transitorio ) tra i soggetti che hanno fatto uso nel lungo periodo di Rofecoxib ( Vioxx ) e Celecoxib ( Celebrex ) rispetto ai dati di coloro che hanno utilizzato Meloxicam ( Mobic ).
I pazienti inclusi nello studio avevano assunto Celecoxib, Rofecoxib e Meloxicam per almeno 180 giorni. Sono stati analizzati i dati del database del National Health Insurance per il periodo 2001-2003.
Nei pazienti senza una storia di evento cardiovascolare nell’anno precedente l’inizio del trattamento con un farmaco antinfiammatorio, la percentuale totale di infarto miocardico acuto, angina, ictus, e TIA è stata 1.1%, 0.6%, 2.0% e 0.6%, rispettivamente.
Nei soggetti, invece, con eventi cardiovascolari nell’anno che precedeva il trattamento, la percentuale totale di infarto miocardico acuto, angina, ictus e TIA è stata 5%, 4.8%, 6.6% e 5.8%, rispettivamente.
Rispetto agli utilizzatori di Meloxicam, quelli trattati con Celecoxib presentavano un rischio più basso di infarto miocardico acuto ( hazard ratio, HR = 0.78 ) e di ictus ( HR = 0.81 ).
I pazienti trattati con Rofecoxib non erano a più alto rischio di eventi cardiovascolari rispetto a quelli che avevano assunto Meloxicam.
Indipendentemente dal trattamento, l’aver sofferto di un evento cardiovascolare nell’anno precedente al trattamento, era elemento importante per lo sviluppo dello stesso evento cardiovascolare durante il periodo di prescrizione: l’HR di infarto miocardico è stato 3.02, di angina 5.82, di ictus 2.44 e di TIA 7.16.
I dati dello studio hanno indicato che i pazienti che hanno assunto Celecoxib hanno presentato un più basso rischio di eventi cardiovascolari rispetto a coloro che hanno assunto Meloxicam.
Il più significativo determinante di rischio cardiovascolare era la storia di malattia cardiovascolare nell’anno che precedeva il trattamento con farmaci antinfiammatori. ( Xagena 2006 )
Fonte: Drug Saf, 2006
Il Rofecoxib può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti ipertesi
Una ricerca compiuta su un campione di 34.000 pazienti con osteoartrosi o artrite reumatoide ha valutato la sicurezza dei farmaci antinfiammatori sull’apparato cardiovascolare. L’analisi è stata eseguita suddividendo i pazienti in 2 gruppi: pazienti ipertesi e pazienti normotesi.
Il Rofecoxib ( Vioxx ), un inibitore selettivo dell’enzima COX – 2, è risultato associato ad un rischio relativo di eventi cardiovascolari ( infarto miocardico, ictus ) di 2,45 ( p = 0,0004 ) nei pazienti ipertesi.
Non è stato invece osservato alcun significativo aumento del rischio per gli altri farmaci antinfiammatori. ( 53rd Scientific Annual Meeting/ American College of Cardiology, 2004 - Xagena )
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Rischio di infarto miocardico con il Rofecoxib, un antinfiammatorio anti-Cox2
Gli inibitori della ciclossigenasi–2 ( coxib ) presentano una minore gastrolesività rispetto ai comuni farmaci antinfiammatori non steroidei ( FANS ).
Nel corso degli ultimi anni sono emersi dati che ne hanno messo in dubbio la loro sicurezza cardiovascolare.
Ricercatori del Brigham and Women’s Hospital – Harvard Medical School di Boston hanno valutato il rischio relativo di infarto miocardico acuto ( IMA ) del Celecoxib ( Celebrex ), Rofecoxib ( Vioxx ) e dei FANS.
Lo studio caso-controllo è stato eseguito su 54.475 pazienti di età superiore ai 65 anni, che comprendevano 10.895 casi di infarto miocardico acuto ( IMA ).
L’impiego del Rofecoxib è risultato associato ad un elevato rischio relativo di infarto miocardico acuto rispetto al Celecoxib ( odds ratio, OR: 1,24; p = 0,011 ) e al non impiego di nessun farmaco antinfiammatorio ( OR: 1,14; p = 0,054 ).
Il rischio relativo di infarto miocardico è risultato anche elevato facendo il confronto dei dosaggi:
- Rofecoxib minore o uguale a 25 mg versus Celecoxib minore o uguale a 200 mg ( OR: 1,21 ; p= 0,036 )
- Rofecoxib > 25 mg versus Celecoxib > 200 mg ( OR: 1,70; p = 0,026 ).
Il rischio relativo riguardo al tempo d’impiego del Rofecoxib è risultato:
1 – 30 giorni ( OR: 1,40; p = 0,005 )
31 – 90 giorni ( OR: 1,38; p = 0,003 )
> 90 giorni ( OR: 0,6; p =0,8 )
rispetto all’impiego del Celecoxib per una durata simile.
In questo studio è emerso che il Rofecoxib è associato ad un elevato rischio di infarto miocardico acuto rispetto al Celecoxib e al non impiego di farmaci antinfiammatori.
Il rischio di IMA è più alto quando si utilizzano dosaggi di Rofecoxib superiori a 25 mg , e nei primi 90 giorni di terapia. ( Circulation, 2004 - Xagena )
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I soggetti che assumono Rofecoxib o FANS non-selettivi presentano un più alto rischio di insufficienza cardiaca congestizia
I farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) sono associati ad un aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia.
Uno studio di coorte, retrospettivo, ha confrontato l’incidenza di ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca congestizia nei pazienti anziani trattati con i tradizionali FANS e gli inibitori selettivi COX-2.
Sono stati individuati pazienti di età superiore ai 66 anni , naive ai FANS, che erano in trattamento con Rofecoxib ( Vioxx ) ( n = 14.583 ), Celecoxib ( Celebrex ) ( n = 18.908 ), o stavano assumendo FANS non-selettivi ( n = 5.391 ).
Rispetto ai non utilizzatori di farmaci antinfiammatori, i pazienti trattati con Rofecoxib e con FANS non-selettivi hanno mostrato un aumento del rischio di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca ( rate ratio, aggiustato: 1,8 e 1,4, rispettivamente ). L’aumento del rischio non è invece stato osservato nei pazienti trattati con Celecoxib ( RR = 1 ).
Il rischio di ricovero ospedaliero per coloro che avevano assunto Rofecoxib è risultato più alto rispetto a coloro che hanno utilizzato FANS non-selettivi ( RR = 1,5 ).
Questo studio indica che i soggetti che assumono Rofecoxib o FANS non-selettivi presentano un più alto rischio di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca congestizia. (Lancet 2004 - Xagena )
Gravi effetti gastrointestinali con il Celecoxib ed il Rofecoxib
Il Celecoxib ( Celebrex ) ed il Rofecoxib ( Vioxx ) sono due farmaci antinfiammatori, inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 ( COX-2). L’ADRAC ( Adverse Drug Reactions Advisory Committee ) ha ricevuto un significativo numero di segnalazioni di ulcera peptica ( con o senza perforazione o emorragia ) e di emorragia gastrointestinale dopo assunzione di Celecoxib e Rofecoxib. Molti dei pazienti in cui si è manifestata ulcera peptica avevano fattori di rischio quali: età di 60 anni ( 73% per il Celecoxib versus 97% per il Rofecoxib ), una storia di ulcera peptica ( 18% versus 0% ), o stavano assumendo altri farmaci che hanno aumentato il rischio ( 45% versus 81% ). Tuttavia 16 pazienti che hanno sviluppato ulcera peptica con Celecoxib, ma nessuno con il Rofecoxib, avevano un’età inferiore a 60 anni e non avevano dichiarato alcun fattore di rischio. In questi 5 casi l’ulcera peptica è stata diagnosticata entro 4 settimane dall’inizio del trattamento con l’antinfiammatorio. Riguardo agli eventi emorragici gastrointestinali, in assenza di diagnosi di ulcera peptica, 16 segnalazioni di persone trattate con Celecoxib e 5 con Rofecoxib hanno coinvolto pazienti di età inferiore a 60 anni, con nessuna dichiarata storia di ulcera gastrointestinale e nessun concomitante impiego di altri farmaci antinfiammatori. Mediamente l’emorragia si è presentata dopo 13 giorni di terapia ( range: 1 giorno-8 mesi ). In 4 casi l’evento avverso si è presentato dopo l’assunzione di una singola dose. L’incidenza di ulcerazione del tratto gastrointestinale superiore con Celecoxib o Rofecoxib nei primi studi clinici era di circa 2 casi ogni 100 pazienti/anno nel corso di 6-9 mesi di trattamento, un valore questo significativamente più basso rispetto agli altri farmaci antinfiammatori. Sulla base delle segnalazioni di gravi effetti gastrointestinali, l’ADRAC consiglia di avere nell’uso degli inibitori COX-2 la stessa caute la riservata gli altri farmaci antinfiammatori. ( Xagena 2003 ) Fonte: ADRAC
Nimesulide, un farmaco antinfiammatorio
La Nimesulide ( Aulin ) è un farmaco antinfiammatorio non-steroideo ( FANS ), dotato anche di attività analgesica ed antipiretica.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale, la Nimesulide è ben assorbita e raggiunge il picco plasmatico in circa 2 ore.
Il tempo di emivita è di circa 3 ore e fino alla 12a ora permangono livelli attivi di farmaco; per via rettale il picco plasmatico viene raggiunto dopo circa 2 ore con un tempo di dimezzamento di quasi 4 ore.
L'eliminazione è prevalentemente urinaria, con circa il 98% della dose assunta eliminato nelle 24 ore, senza dare origine a fenomeni di accumulo per trattamenti prolungati.
Indicazioni terapeutiche
La Nimesulide trova indicazione negli stati flogistici dolorosi e non dolorosi, anche accompagnati da piressia, in particolare a carico dell'apparato osteoarticolare.
Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio della Nimesulide è di 100 mg 2 volte al giorno aumentabili fino a 200 mg 2 volte al dì in base alla severità dei sintomi e alla risposta del paziente.
E' consigliabile la somministrazione del farmaco nelle preparazioni orali dopo i pasti.
Nei pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi.
Controindicazioni
La Nimesulide è controindicata in caso di ipersensibilità individuale accertata al prodotto, all'Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ) o ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei ( FANS ).
La Nimesulide non deve essere somministrata nei soggetti con emorragia gastrointestinale in atto o recente, o ulcera gastroduodenale in fase attiva o storia di ulcera peptica recidivante, e nell’insufficienza renale grave ed insufficienza epatica.
Inoltre la Nimesulide è controindicata in:
- bambini al di sotto dei 12 anni;
- gravidanza e allattamento;
Le supposte non devono essere somministrate a pazienti con disturbi emorroidari o che siano stati recentemente affetti da proctite.
Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
La Nimesulide deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie emorragiche, nei pazienti con affezioni del tratto gastrointestinale superiore o con malattie infiammatorie croniche dell’intestino e nei soggetti sotto trattamento con anticoagulanti o farmaci che inibiscono l’aggregazione piastrinica.
In caso di comparsa di sanguinamento gastrointestinale o di ulcera durante la terapia con Nimesulide, si deve interrompere il trattamento.
Come con altri FANS, sanguinamenti gastrointestinali o ulcera/perforazione possono verificarsi in qualunque fase del trattamento con o senza sintomi d’allarme o una precedente storia di eventi gastrointestinali.
I pazienti che durante il trattamento con Nimesulide presentino alterazioni dei test della funzionalità epatica e/o manifestino sintomi compatibili con un danno epatico ( anoressia, nausea, vomito, ittero ) devono essere sottoposti a monitoraggio ed il trattamento deve essere interrotto. Questi pazienti non dovranno più essere trattati con Nimesulide.
Poiché il farmaco viene eliminato prevalentemente per via renale, nei pazienti con insufficienza renale è necessario ridurre le dosi. Il prodotto può causare od aggravare alterazioni della funzionalità renale; particolare cautela andrà pertanto adottata nel trattamento dei pazienti con ipertensione o in quelli con ridotta funzionalità cardiaca.
La funzionalità renale deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e successivamente ad intervalli regolari nei pazienti in cui essa sia alterata o in pazienti in cui sia alterata la funzionalità cardiaca.
A seguito di segnalazioni di alterazioni oculari con altri farmaci antinfiammatori non-steroidei, se dovessero verificarsi disturbi della vista occorrerà interrompere il trattamento e praticare un esame oftalmologico.
Il prodotto va somministrato con particolare cautela nei pazienti anziani, soprattutto se defedati.
L'uso della Nimesulide, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi, e' sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza.
La somministrazione di Nimesulide dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità. . Interazioni
I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo se contemporaneamente vengono somministrate sostanze a ridotta tollerabilità gastrica.
L’uso contemporaneo di Nimesulide e farmaci anticoagulanti fa aumentare l’effetto di questi ultimi.
La contemporanea somministrazione di Litio e FANS provoca aumento dei livelli plasmatici del Litio.
A causa dell’elevato legame della Nimesulide con le proteine plasmatiche i pazienti che ricevono contemporaneamente idantoinici e sulfamidici debbono essere monitorati.
Gravidanza e allattamento
Sebbene la ricerca sperimentale non abbia evidenziato per la Nimesulide tossicità embriofetale, se ne sconsiglia l'impiego in gravidanza. Al momento non è noto se la Nimesulide venga escreta con il latte materno, pertanto non è consigliata la somministrazione nel periodo di allattamento.
Sono stati segnalati rari casi di insufficienza renale acuta e cronica in neonati le cui madri avevano assunto la Nimesulide in gravidanza.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
Come per gli altri farmaci antinfiammatori non steroidei, la Nimesulide potrebbe dar luogo a vertigini e sonnolenza, di questo devono esserne informati coloro che sono impegnati alla guida di autoveicoli o all’uso di macchinari che richiedono attenzione e vigilanza.
Effetti indesiderati
La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e si manifesta di solito entro le prime settimane dopo l’inizio della terapia.
Le reazioni avverse sono presentate per ordine decrescente di frequenza.
- Cute ed annessi: rash, orticaria, prurito, eritema e rari casi di sindrome di Stevens-Johnson, eritema bolloso e necrolisi epidermica tossica;<BR< - Apparato gastrointestinale: stomatite, nausea, dolore gastrico, dolore addominale, diarrea, costipazione, casi di sanguinamento gastrointestinale ed ulcera peptica particolarmente, ma non solo, in soggetti con cause predisponesti;<BR< - Sistema epato-biliare: aumento degli enzimi epatici ( aminotransferasi, fosfatasi alcalina e gamma-GT ) per lo più transitorio e reversibile. Sono state anche riportate reazioni epatiche gravi, inclusi casi di colestasi ed epatiti fulminanti, alcune delle quali fatali;
- Sistema nervoso: sonnolenza, cefalea, obnubilamento e rari casi di disturbi visivi;
- Apparato urinario: oliguria, ematuria isolata ed insufficienza renale;
- Sangue e sistema linfatico: rari casi di porpora, trombocitopenia, pancitopenia e granulocitopenia;
- Apparato respiratorio: rari casi di reazioni anafilattiche incluse dispnea ed asma, particolarmente nei pazienti allergici all’acido acetilsalicilico e ad altri farmaci antinfiammatori non-steroidei;
- Organismo in generale: edema, angioedema e reazioni anafilattiche.
Le supposte possono dar luogo a bruciori della regione anale e maggior stimolo della defecazione.
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio di Nimesulide è necessario ricorrere al trattamento sintomatico ( lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivato ).
